Investigadores descobriram de que forma uma proteína de superfície presente em células do cérebro, chamada Aplp1, pode ajudar a disseminar, de célula para célula, material associado à doença de Parkinson.
De forma encorajadora, um medicamento oncológico aprovado pela FDA que actua sobre outra proteína - Lag3 - e que interage com a Aplp1, mostrou-se capaz de travar este mecanismo em ratinhos. Isto aponta para a possibilidade de já existir um tratamento potencial para a doença de Parkinson.
Num artigo publicado no ano passado, uma equipa internacional de cientistas descreveu como estas duas proteínas cooperam para permitir que aglomerados tóxicos da proteína alfa-sinucleína entrem nas células cerebrais.
"Agora que sabemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson", afirmou a neurocientista Xiaobo Mao, da Universidade Johns Hopkins, em junho de 2024.
"Os nossos resultados também sugerem que atingir esta interacção com fármacos pode abrandar significativamente a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas."
Mais de 8.5 milhões de pessoas, em todo o mundo, vivem com Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais frequente a seguir à doença de Alzheimer.
Trata-se de uma doença progressiva e actualmente sem cura, que, regra geral, só é diagnosticada quando os sinais se tornam evidentes. Entre os sintomas contam-se tremores, rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldades na fala, alterações do sono e questões de saúde mental. Nas fases mais avançadas, alguns doentes podem acabar por ter grande dificuldade em andar ou em falar.
A maioria das manifestações da doença de Parkinson está associada à perda ou ao mau funcionamento de neurónios que produzem dopamina numa região do cérebro ligada ao controlo motor fino, a substância negra. Acredita-se que isto esteja relacionado com os corpos de Lewy - aglomerados anormais de proteínas, compostos sobretudo por alfa-sinucleína mal dobrada - que se deslocam de neurónio para neurónio.
Apesar de, em condições normais, a alfa-sinucleína ajudar os neurónios a comunicar, quando se dobra de forma incorrecta e se torna insolúvel pode provocar danos graves. Ainda assim, é difícil determinar com precisão se este fenómeno é uma causa da doença de Parkinson ou apenas uma consequência.
Como a Aplp1 e a Lag3 contribuem para a entrada de alfa-sinucleína
Trabalhos anteriores em ratinhos tinham mostrado que a Lag3 se liga à alfa-sinucleína e favorece a disseminação da patologia da doença de Parkinson entre neurónios. Embora a eliminação de Lag3 atrase de forma marcada este processo, não o bloqueia por completo, o que indicava a participação de outra proteína na entrada de alfa-sinucleína mal dobrada nas células nervosas.
"O nosso trabalho já tinha demonstrado que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso, nas experiências mais recentes, voltámo-nos para a Aplp1", explicou a neurocientista Valina Dawson, da Johns Hopkins.
Resultados em ratinhos geneticamente modificados
Para testar esta hipótese, os cientistas realizaram ensaios com ratinhos geneticamente modificados que não tinham Aplp1, ou não tinham Lag3, ou não possuíam nenhuma das duas. Os dados indicaram que tanto a Aplp1 como a Lag3, cada uma por si, conseguem facilitar a absorção de alfa-sinucleína nociva pelas células do cérebro; no entanto, quando actuam em conjunto, a captação aumenta de forma significativa.
Quando os ratinhos não tinham simultaneamente Aplp1 e Lag3, entrou nas células cerebrais saudáveis menos 90 por cento de alfa-sinucleína prejudicial. Isto significa que a ausência das duas proteínas bloqueou uma quantidade maior de aglomerados tóxicos do que a eliminação de apenas uma delas.
Nivolumab/relatlimab (FDA) interrompe a interacção Lag3–Aplp1
Depois, os investigadores administraram a ratinhos normais o fármaco nivolumab/relatlimab, um medicamento para melanoma que inclui um anticorpo contra Lag3, e verificaram que este também impedia a interacção entre Aplp1 e Lag3. Tal como observado nas experiências genéticas, o resultado foi um bloqueio quase completo da formação, nos neurónios, de aglomerados de alfa-sinucleína que desencadeiam a doença.
"O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido a impedir a disseminação adicional de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de ratinho e apresentou melhor eficácia do que a depleção de Lag3 devido à associação estreita de Aplp1 com Lag3", afirmou Ted Dawson, neurocientista da Universidade Johns Hopkins.
Próximos passos e publicação
O passo seguinte será avaliar este anticorpo contra Lag3 em modelos de ratinho de doença de Parkinson e de Alzheimer - condições em que a investigação também tem apontado Lag3 como um alvo relevante.
A investigação foi publicada na Nature Communications.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em junho de 2024.
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